Su etapa como universitario la pasó en la Universidad de California Los Ángeles, en la cual se graduó en historia. Es el segundo jugador que más puntos ha aportado a dicha universidad, solamente superado por Lew Alcindor. Además, conserva en el 2007 el record de mejor porcentaje de anotación de la NCAA en una temporada, así como el de tiros libres y puntos totales. En su año senior promedió 25.9 puntos, cuarto en toda la nación, además de liderar a los Bruins a su primer título del torneo de la Pacific Ten Conference, mientras que como senior aportó 22.3 puntos por encuentro. En su campaña sophomore ayudó a los Bruins a conseguir el campeonato NIT, promediando 15.2 puntos en temporada regular.
Miller fue elegido por Indiana Pacers en la undécima posición del Draft de 1987, desarrollando sus 18 años de carrera profesional en la franquicia hasta el año 2005, fecha de su retirada. Al principio, muchos aficionados de los Pacers no estuvieron de acuerdo con la elección de Miller en vez de la de Steve Alford, jugador procedente de Indiana Hoosiers. Pero desde el primer momento, Miller se ganó el respeto del público de los Pacers, batiendo la marca de Larry Bird de más triples anotados por un rookie en su primera temporada con 61, récord que llevaba en lo más alto durante 8 años hasta su llegada. En su primera campaña en la liga promedió 10 puntos, siendo el único jugador de los Pacers en disputar los 82 partidos de temporada regular y anotando 31 puntos ante Philadelphia 76ers, su récord anotador en la temporada, el 16 de abril de 1988. En la temporada 1989-90 explotó como anotador firmando durante la campaña 24.6 puntos con un 41.4% en triples. En las tres siguientes temporadas aportaría más de 20 puntos por noche, jugando además todos los encuentros.
Miller conseguiría uno de sus primeros momentos de fama en el quinto partido de las Finales de Conferencia de 1994 ante New York Knicks, anotando 39 puntos y 25 en el último cuarto para liderar a la victoria a los Pacers por 93-86. El triunfo adelantó en la eliminatoria a Indiana, aunque desaprovecharon la ventaja perdiendo los dos siguietes encuentros y cayendo eliminados por los neoyorquinos.
Pero su momento de gloria llegaría en el primer partido de las Semifinales de Conferencia de 1995 de nuevo ante los Knicks en el Madison Square Garden. Cuando el entrenador de los Pacers, Larry Brown, solicitó tiempo muerto, restaban 18.7 segundos para que se pusiese fin al encuentro. Muchos de los aficionados marcharon dando por confirmada la victoria, pues los Knicks marchaban 6 arriba (105-99). Pocos contaron por aquel entonces con Reggie Miller y su instinto asesino que le caracteriza en los instantes decisivos. Pero para ser realistas y como comentaba el mismo Brown “nadie, ni yo mismo, confiaba en poder lograr la victoria”. Miller en una heroica labor, consiguió lo impensable: anotar 8 puntos en 8.9 segundos.
La victoria tuvo su repercusión positiva en el global de la eliminatoria, ya que Indiana lograría el pase a semifinales tras desbancar a los Knicks en 7 partidos, 4-3. En las Finales de Conferencia caerían en una ajustada serie de siete partidos ante Orlando Magic. A finales de la temporada 1995-96, Miller sufrió una lesión de ojo y no pudo reaparecer hasta el quinto partido de la primera ronda de los playoffs que les enfrentaba a Atlanta Hawks. Su llegada fue demasiado tarde, ya que los Pacers cayeron eliminados.
En el primer encuentro de las Semifinales de Conferencia de 2000 ante Philadelphia 76ers, Miller y Jalen Rose anotaron 40 puntos cada uno, consiguiendo el récord de más puntos por dos compañeros de equipo en la historia de los playoffs. Los Pacers ganaron la serie por 4-2 y regresaron a las Finales de Conferencia por quinta vez en siete años. Esta vez eliminaron a los Knicks en seis partidos con Miller anotando 34 puntos en el partido decisivo y avanzaron a las Finales de la NBA por primera vez en la historia de la franquicia. Allí se enfrentaron a Los Ángeles Lakers de Shaquille O'Neal y Kobe Bryant. Tras una intensa lucha, los Lakers ganaron el anillo en seis partidos, quedando en la memoria de los aficionados de los Pacers el quinto encuentro, en el que Miller y Rose anotaron 25 y 32 puntos respectivamente. Miller promedió 24.3 puntos por noche en las Finales.
En la recta final de su carrera, Miller cedió el rol de líder del equipo a su compañero Jermaine O'Neal. Sin embargo, la importancia de Miller seguía intacta, sirviendo como inspiración en el equipo tanto en la cancha como en el vestuario. Tras las fuertes suspensiones de sus compañeros de equipo O'Neal, Stephen Jackson y Ron Artest por la pelea con los aficionados de Detroit Pistons el 19 de noviembre de 2005, Miller volvió a ser el líder del equipo, siendo capaz de anotar 39 puntos el 18 de marzo de 2006 a los Lakers a la edad de 39 años. En enero, un enfadado Miller cayó los rumores sobre su retirada a final de temporada, alegando que si decidiera retirarse lo comunicaría a través de su hermana Cheryl Miller. El 11 de abril, ante Toronto Raptors, Miller pasó a Jerry West en el 12º puesto de la lista de máximos anotadores de todos los tiempos.
El último partido de Miller fue el 19 de mayo de 2005 en el Conseco Fieldhouse, cayendo derrotados por 88-79 ante los Pistons y por lo tanto eliminados de las Semifinales de Conferencia. En el encuentro, Miller anotó 27 puntos con un 11 de 16 en tiros de campo y 4 de 8 en triples. A falta de 15.7 segundos, el entrenador de los Pistons Larry Brown pidió un tiempo para permitir a la afición de los Pacers ovacionar por última vez a su estrella, además de los emotivos abrazos recibidos tanto por sus compañeros como por sus rivales en el partido.